Bulletin de veille BPA n° 4 + bilan veille BPA mai-déc 09


Warning: include(Le RES continue d’effectuer une veille scientifique à partir de la base de données Medline et de l’adresser tous les 2 mois au directeur de l’AFSSA, ainsi qu’à Roselyne Bachelot et à Chantal Jouanno. En 8 mois, ce sont 49 études qui ont été publiées, qui pour la très grande majorité confortent la nécessité de revoir la Dose Journalière Admissible (DJA) du BPA. Fait nouveau, les études chez l’homme commencent à paraître, dans lesquelles on retrouve les effets qui étaient déjà mis en évidence chez l’animal (notamment, troubles du comportement chez l’enfant de 2 ans liés à l’imprégnation maternelle). &nbsp; <p style="text-align: center;"><strong>RISQUES LIES AU BISPHENOL A :</strong></p> <p style="text-align: center;"><strong>ARTICLES PARUS EN NOVEMBRE 2009</strong></p> <p style="text-align: center;"><strong>DANS LA LITTERATURE SCIENTIFIQUE (Source Medline)</ in /home/reseauen/www/wp-content/themes/res/functions.php on line 151

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Le RES continue d’effectuer une veille scientifique à partir de la base de données Medline et de l’adresser tous les 2 mois au directeur de l’AFSSA, ainsi qu’à Roselyne Bachelot et à Chantal Jouanno.

En 8 mois, ce sont 49 études qui ont été publiées, qui pour la très grande majorité confortent la nécessité de revoir la Dose Journalière Admissible (DJA) du BPA.

Fait nouveau, les études chez l’homme commencent à paraître, dans lesquelles on retrouve les effets qui étaient déjà mis en évidence chez l’animal (notamment, troubles du comportement chez l’enfant de 2 ans liés à l’imprégnation maternelle).

 

RISQUES LIES AU BISPHENOL A :

ARTICLES PARUS EN NOVEMBRE 2009

DANS LA LITTERATURE SCIENTIFIQUE (Source Medline)

ANALYSE GÉNÉRALE

 

Effets chez l’homme :

Une étude en milieu professionnel réalisée en Chine montre un impact sur la sexualité proportionnel au niveau d’exposition en BPA. L’imprégnation des ouvriers est en moyenne 50 fois plus élevée que chez les non-exposés, représentatifs de la population générale. Ce type d’effet avait été mis en évidence chez le rat consécutivement à une exposition périnatale à une dose inférieure à la DJA européenne (Etude Farabollini, EHP, juin 2002).Des essais sur cellules mammaires humaines montrent que le BPA est capable d’induire une transformation néoplasique de ces cellules.

Effets chez l’animal :

Absence d’effets observés chez le rat femelle de souche LE exposé pendant la période périnatale (du 7ème jour de gestation au 18ème jour après la naissance) à des doses de 2, 20 et 200 µg/kg/j. En comparaison des impacts observés par l’éthinyl oestradiol, hormone synthétique. Ces résultats vont à l’encontre de la très grande majorité des résultats publiés. Est-ce due à la souche de rat qui est rarement utilisée dans ces études ? Etude menée chez un arthropode. Des effets sur la reproduction sont observés, ceux-ci étant plus forts à faible dose qu’à forte dose (phénomène observé aussi chez les vertébrés), notamment via une exposition via l’eau de boisson à 1µg/l soit une concentration susceptible d’être rencontrée dans l’environnement. L’impact sur l’écosystème de la pollution de l’eau par le BPA peut être plus large que celui sur les vertébrés. Impact sur un système protéique impliqué dans le développement et la fonction reproductive.Sur modèles cellulaires, le BPA stimule la croissance des adipocytes via le récepteur des glucocortocoïdes.

Métabolisme :

Des médicaments courants peuvent inhiber la glucuronidation du BPA chez le rat (> 50 % pour aspirine), carbamazépine (antiépileptique), naproxène et acide méfénamique) (2 Anti-inflammatoires non stéroïdiens, AINS). Cette observation est importante, car le composé glucuroné du BPA n’est pas un PE lui-même et l’action de perturbation endocrinienne du BPA est liée au BPA libre. Des personnes sous traitement peuvent donc être plus sensibles à la toxicité du BPA.

Evaluation des Risques :

Analyse des différences du point de vue réglementation du BPA liées à l’évaluation des effets des faibles doses.Discussion sur le changement de stratégie, au-delà de la question du BPA, en matière de politique de prévention des substances chimiques. Réponse de la chercheure de l’industrie chimique, auteure des études servant de base à la réglementation américaine (et aussi européenne) aux critiques dont ses études font l’objet. Son argument est que les GLP sont à destination réglementaire et que les autres études étant à visée de recherche, leurs résultats ne sont pas extrapolables à l’homme. Ce point de vue est appuyé par une lettre à l’éditeur de 5 responsables de l’industrie américaine. Le compte-rendu du séminaire de l’Agence de l’Environnement allemande contient plusieurs affirmations qui vont à l’encontre de la position jusqu’à présent retenue en Allemagne et par l’agence européenne de sécurité alimentaire :- toutes les sources d’exposition ne sont pas connues et des populations sont plus à risque (nourrissons, enfants, et personnes hospitalisées)- la preuve n’est pas apportée que les rongeurs ont une dose interne plus élevée que les hommes et en conséquence, les rongeurs sont un modèle valide pour évaluer les risques pour l’homme.

 

ANALYSE DE CHAQUE ARTICLE


Effets chez l’homme :

● Effets sanitaires

Li D, Zhou Z, Qing D, He Y, Wu T, Miao M, Wang J, Weng X, Ferber JR, Herrinton LJ, Zhu Q, Gao E, Checkoway H, Yuan W.Occupational exposure to bisphenol-A (BPA) and the risk of Self-Reported Male Sexual Dysfunction. Hum Reprod. 2009 Nov 10. [Epub ahead of print]

Division of Research, Kaiser Foundation Research Institute, Kaiser Permanente Northern California, 2000 Broadway, Oakland, CA 94612, USA.

→ Commentaires :

Impact sur la sexualité d’ouvriers chinois exposés professionnellement au BPA : Réduction désir sexuel (OR) = 3.9, 95 IC: 1.8-8.6), difficulté érectile (OR = 4.5, 95% IC : 2.1-9.8), difficulté éjaculation (OR = 7.1, 95% IC 2.9-17.6), satisfaction vie sexuelle réduite (OR = 3.9, 95% IC 2.3-6.6). Relation dose-réponse.

Abstract :

BACKGROUND

Animal studies have suggested that bisphenol-A (BPA) is a potential human endocrine disrupter; but evidence from human studies is needed.

METHODS

We conducted an occupational cohort study to examine the effect of occupational exposure to BPA on the risk of male sexual dysfunction. Current workers from BPA-exposed and control factories were recruited. The exposed workers were exposed to very high BPA levels in their workplace. Male sexual function was ascertained through in-person interviews using a standard male sexual function inventory.

RESULTS

BPA-exposed workers had consistently higher risk of male sexual dysfunction across all domains of male sexual function than the unexposed workers. After controlling for matching variables and potential confounders, exposed workers had a significantly increased risk of reduced sexual desire [odds ratios (OR) = 3.9, 95% confidence interval: 1.8-8.6), erectile difficulty (OR = 4.5, 95% CI 2.1-9.8), ejaculation difficulty (OR = 7.1, 95% CI 2.9-17.6), and reduced satisfaction with sex life (OR = 3.9, 95% CI 2.3-6.6). A dose-response relationship was observed with an increasing level of cumulative BPA exposure associated with a higher risk of sexual dysfunction. Furthermore, compared with the unexposed workers, BPA-exposed workers reported significantly higher frequencies of reduced sexual function within 1 year of employment in the BPA-exposed factories.

CONCLUSIONS

Our findings provide the first evidence that exposure to BPA in the workplace could have an adverse effect on male sexual dysfunction.

 

● Effets sur cellules – Cellules mammaires

Fernandez SV, Russo J.Estrogen and Xenoestrogens in Breast. Cancer Toxicol Pathol. 2009 Nov 21. [Epub ahead of print]

→ Commentaires :

Des essais sur cellules mammaires humaines de type MCF-10F montrent que le BPA est capable d’induire une transformation néoplasique de ces cellules.

Abstract :

There is growing concern that estrogenic environmental compounds that act as endocrine-disrupting chemicals might potentially have adverse effects on hormone-sensitive organs such as the breast. This concern is further fueled by evidence indicating that natural estrogens, specifically 17beta-estradiol, are important factors in the initiation and progression of breast cancer. We have developed an in vitro-in vivo model in which we have demonstrated the carcinogenicity of E2 in human breast epithelial cells MCF-10F. Hypermethylation of NRG1, STXBP6, BMP6, CSS3, SPRY1, and SNIP were found at different progression stages in this model. The use of this powerful and unique model has provided a tool for exploring whether bisphenol A and butyl benzyl phthalate have relevance in the initiation of breast cancer. These studies provide firsthand evidence that the natural estrogen 17beta-estradiol and xenoestrogenic substances like bisphenol A are able to induce neoplastic transformation in human breast epithelial cells.

 

Effets chez l’animal :

● Effets in vivo :

– Reproduction (rat)

Ryan BC, Hotchkiss AK, Crofton KM, Gray LE Jr.In Utero and Lactational Exposure to Bisphenol A, in contrast to Ethinyl Estradiol, Does not Alter Sexually Dimorphic Behavior, Puberty, Fertility and Anatomy of Female LE Rats.Toxicol Sci. 2009 Oct 28. [Epub ahead of print]

Reproductive Toxicology Branch, TA Division, NHEERL, ORD, USEPA.

→ Commentaires :

Absence d’effets observés chez le rat femelle de souche LE exposé pendant la période périnatale (du 7ème jour de gestation au 18ème jour après la naissance) à des doses de 2, 20 et 200 µg/kg/j. En comparaison des impacts observés par l’éthinyl oetradiol, hormone naturelle. Ces résultats vont à l’encontre de la très grande majorité des résultats publiés. Est-ce due à la souche de rat qui est rarement utilisée dans ces études ?

Abstract :

Many chemicals released into the environment display estrogenic activity including the oral contraceptive ethinyl estradiol (EE2) and the plastic monomer bisphenol A (BPA). EE2 is present in some aquatic systems at concentrations sufficient to alter reproductive function of fishes. Many concerns have been raised about the potential effects of BPA. The National Toxicology Program rated the potential effects of low doses of BPA on behavior and CNS as an area of « some concern », whereas most effects were rated as of « negligible » or « minimal » concern. However, the number of robust studies in this area was limited. The current study was designed to determine if maternal exposure to relatively low oral doses of EE2 or BPA in utero and during lactation would alter the expression of well characterized sexually dimorphic behaviors or alter the age of puberty or reproductive function in the female LE rat offspring. Pregnant rats were gavaged with vehicle, EE2 (0.05 to 50 mug/kg/day) or BPA (2, 20 and 200 mug/kg/day) from day 7 of gestation to postnatal day 18 and the female offspring were studied. EE2 (50 mug/kg/day) increased anogenital distance and reduced pup body weight at PND2, accelerated the age at vaginal opening, reduced F1 fertility and F2 litter sizes and induced malformations of the external genitalia (5 mug/kg). F1 females exposed to EE2 also displayed a reduced (male-like) saccharin preference (5 mug/kg) and absence of lordosis behavior (15 mug/kg), indications of defeminization of the CNS. BPA had no effect on any of the aforementioned measures. These results demonstrate that developmental exposure to pharmacologically-relevant dosage levels of EE2 can permanently disrupt the reproductive morphology and function of the female rat.

– Reproduction (rat + souris)

Tena-Sempere M. Kisspeptin/GPR54 system as potential target for endocrine disruption of reproductive development and function.Int J Androl. 2009 Nov 10. [Epub ahead of print]

Department of Cell Biology, Physiology and Immunology, University of Córdoba; CIBER Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición, Instituto de Salud Carlos III; and Instituto Maimónides de Investigaciones Biomédicas, Córdoba, Spain.

→ Commentaires :

Impact sur un système protéique impliqué dans le développement et la fonction reproductive.

Abstract :

Kisspeptins, the products of Kiss1 gene acting via G protein-coupled receptor 54 (also termed Kiss1R), have recently emerged as essential gatekeepers of puberty onset and fertility. Compelling evidence has now documented that expression and function of hypothalamic Kiss1 system is sensitive not only to the activational effects but also to the organizing actions of sex steroids during critical stages of development. Thus, studies in rodents have demonstrated that early exposures to androgens and oestrogens are crucial for proper sexual differentiation of the patterns of Kiss1 mRNA expression, whereas the actions of oestrogen along puberty are essential for the rise of hypothalamic kisspeptins during this period. This physiological substrate provides the basis for potential endocrine disruption of reproductive maturation and function by xeno-steroids acting on the kisspeptin system. Indeed, inappropriate exposures to synthetic oestrogenic compounds during early critical periods in rodents persistently decreased hypothalamic Kiss1 mRNA levels and kisspeptin fibre density in discrete hypothalamic nuclei, along with altered gonadotropin secretion and/or gonadotropin-releasing hormone neuronal activation. The functional relevance of this phenomenon is stressed by the fact that exogenous kisspeptin was able to rescue defective gonadotropin secretion in oestrogenized animals. Furthermore, early exposures to the environmentally-relevant oestrogen, bisphenol-A, altered the hypothalamic expression of Kiss1/kisspeptin in rats and mice. Likewise, maternal exposure to a complex cocktail of endocrine disruptors has been recently shown to disturb foetal hypothalamic Kiss1 mRNA expression in sheep. As a whole, these data document the sensitivity of Kiss1 system to changes in sex steroid milieu during critical periods of sexual maturation, and strongly suggest that alterations of endogenous kisspeptin tone induced by inappropriate (early) exposures to environmental compounds with sex steroid activity might be mechanistically relevant for disruption of puberty onset and gonadotropin secretion later in life. The potential interaction of xeno-hormones with other environmental modulators (e.g., nutritional state) of the Kiss1 system warrants further investigation.

– Reproduction (Arthopode)

Rankin SM, Grosjean EM.Effects of bisphenol A in the ring-legged earwig, Euborellia annulipes.Ecotoxicology. 2009 Nov 8. [Epub ahead of print]

Department of Biology, Allegheny College, Meadville, PA, 16335, USA, susan.rankin@allegheny.edu.

→ Commentaires :

Etude menée chez un arthropode. Des effets sur la reproduction sont observés , ceux-ci étant plus forts à faible dose, (phénomène observé aussi chez les vertébrés), notamment via une exposition via l’eau de boisson à 1µg/l soit une concentration susceptible d’être rencontrée dans l’environnement. L’impact sur l’écosystème de la pollution de l’eau par le BPA peut être plus large que celui sur les vertébrés.

Abstract :

Bisphenol A is a known endocrine disruptor in vertebrates that mimics the action of estrogens by interacting with hormone receptors. It also affects reproduction and development in many invertebrate animals, though mechanisms of action are unclear. Terrestrial insects, despite their abundance and profound ecological significance, have been largely overlooked as a group that might be affected by vertebrate endocrine disrupting chemicals. We evaluated potential effects of bisphenol A on the ring-legged earwig, Euborellia annulipes, as a model for terrestrial arthropods. Dosages of 0, 0.12, 1.2 and 12 mug bisphenol A were injected over a 6 day period into newly eclosed males and newly mated (7-day) females. The lowest dosage (0.12 mug) was most effective in eliciting significant effects including reducing weight gain while increasing testis size and seminal vesicle size; higher dosages were less effective or ineffective. In females, treatment with 0.12 mug bisphenol A enhanced clutch size but higher dosages were required to affect the duration of embryogenesis in offspring of treated mothers. Hatching success and the onset of the second reproductive cycle were not affected by treatments. No gross abnormalities were observed as a result of treatment in the reproductive structures of either males or females. Similarly, injection of varying concentrations of estradiol into males enhanced testis length, though it had no effect on seminal vesicle size. Lastly, we administered bisphenol A in drinking water for up to 2 weeks. Surprisingly, as little as 1 mug/L inhibited testis growth; 100 mug/L inhibited ovarian growth.

 

● Effets sur cellules animales :

– Adipocytes

Sargis RM, Johnson DN, Choudhury RA, Brady MJ.Environmental Endocrine Disruptors Promote Adipogenesis in the 3T3-L1 Cell Line through Glucocorticoid Receptor Activation. Obesity (Silver Spring). 2009 Nov 19. [Epub ahead of print]

Department of Medicine, Institute of Endocrine Discovery and Clinical Care, the University of Chicago, Chicago, Illinois, USA.

→ Commentaires :

Le BPA stimule la croissance des adipocytes via le récepteur des glucocortocoïdes. Un effet de synergie est observé pour plusieurs de ces Perturbateurs Endocriniens utilisés en commun à la concentration très faible de 1pM (1 pico molaire, soit 10-12 M).

Abstract :

The burgeoning obesity and diabetes epidemics threaten health worldwide, yet the molecular mechanisms underlying these phenomena are incompletely understood. Recently, attention has focused on the potential contributions of environmental pollutants that act as endocrine disrupting chemicals (EDCs) in the pathogenesis of metabolic diseases. Because glucocorticoid signaling is central to adipocyte differentiation, the ability of EDCs to stimulate the glucocorticoid receptor (GR) and drive adipogenesis was assessed in the 3T3-L1 cell line. Various EDCs were screened for glucocorticoid-like activity using a luciferase reporter construct, and four (bisphenol A (BPA), dicyclohexyl phthalate (DCHP), endrin, and tolylfluanid (TF)) were shown to significantly stimulate GR without significant activation of the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma. 3T3-L1 preadipocytes were then treated with EDCs and a weak differentiation cocktail containing dehydrocorticosterone (DHC) in place of the synthetic dexamethasone. The capacity of these compounds to promote adipogenesis was assessed by quantitative oil red O staining and immunoblotting for adipocyte-specific proteins. The four EDCs increased lipid accumulation in the differentiating adipocytes and also upregulated the expression of adipocytic proteins. Interestingly, proadipogenic effects were observed at picomolar concentrations for several of the EDCs. Because there was no detectable adipogenesis when the preadipocytes were treated with compounds alone, the EDCs are likely promoting adipocyte differentiation by synergizing with agents present in the differentiation cocktail. Thus, EDCs are able to promote adipogenesis through the activation of the GR, further implicating these compounds in the rising rates of obesity and diabete

Métabolisme :

Verner MA, Magher T, Haddad S.High concentrations of commonly used drugs can inhibit the in vitro glucuronidation of bisphenol A and nonylphenol in rats.Xenobiotica. 2009 Nov 16. [Epub ahead of print]

Département des sciences biologiques, Université du Québec à Montréal, Montréal, Québec, Canada.

→ Commentaires :

Des médicaments courants peuvent inhiber la glucuronidation du BPA chez le rat (> 50 % pour aspirine), carbamazépine (antiépileptique), naproxène et acide méfénamique) (2 Anti-inflammatoires non stéroïdiens, AINS) . Cette observation est importante, car le composé glucuroné du BPA n’est pas un PE lui-même. L’action de perturbation endocrinienne du BPA est liée au BPA libre. Des personnes sous traitement peuvent donc être plus sensibles à la toxicité du BPA.

Abstract :

4-n-Nonylphenol and bisphenol A are endocrine disrupting chemicals that are mainly detoxified through glucuronidation. A factor that may modulate their glucuronidation rates is co-exposure to pharmaceuticals. This study aimed to identify and characterize the potential metabolic interactions between 14 drugs and these two endocrine disruptors. Nonylphenol and bisphenol A were co-incubated in freshly isolated rat hepatocytes with, drugs at a high concentration. Statistically significant metabolic inhibition of bisphenol A and nonylphenol biotransformation was observed with nine drugs (>50% inhibition by naproxen, salicylic acid, carbamazepine and mefenamic acid). Inhibition assays of UGT activity in rat liver microsomes revealed: 1) competitive inhibition by naproxen (K(i)(app) = 848.3 muM) and carbamazepine (K(i)(app) = 1023.1 muM), 2) no inhibition by salicylic acid suggesting another mechanism of inhibition. Detoxification of nonylphenol and bisphenol A was shown to be impaired by excessive concentrations of many drugs and health risk assessment should therefore address this issue.

Réglementation et Evaluation des Risques :

Rochelle W. Tyl. Basic Exploratory Research versus Guideline-Compliant Studies Used for Hazard Evaluation and Risk Assessment: Bisphenol A as a Case Study Environ Health Perspect 117:1644–1651 (2009)RTI International, Research Triangle Park, North Carolina, USA

→ Commentaires :

Rochelle Tyl est la chercheure de l’industrie chimique auteure des études servant de base à la réglementation américaine (et aussi européenne). Elle estime que les GLP sont à destination réglementaire et que les autres études, étant à visée de recherche, leurs résultats ne sont pas extrapolables à l’homme. Ce point de vue est appuyé par une lettre à l’éditeur des responsables de l’industrie chimique américaine.

Abstract :

Background :

Myers et al. [Environ Health Perspect 117:309–315 (2009) ] argued that Good Laboratory Practices (GLPs) cannot be used as a criterion for selecting data for risk assessment, using bisphenol A (BPA) as a case study. They did not discuss the role(s) of guideline-compliant studies versus basic/exploratory research studies, and they criticized both GLPs and guideline-compliant studies and their roles in formal hazard evaluation and risk assessment. They also specifically criticized our published guideline-compliant dietary studies on BPA in rats and mice and 17β-estradiol (E2) in mice.

Objectives :

As the study director/first author of the criticized E2 and BPA studies, I discuss the uses of basic research versus guideline-compliant studies, how testing guidelines are developed and revised, how new end points are validated, and the role of GLPs. I also provide an overview of the BPA guideline-compliant and exploratory research animal studies and describe BPA pharmacokinetics in rats and humans. I present responses to specific criticisms by Myers et al.

Discussion and conclusions :

Weight-of-evidence evaluations have consistently concluded that low-level BPA oral exposures do not adversely affect human developmental or reproductive health, and I encourage increased validation efforts for “new” end points for inclusion in guideline studies, as well as performance of robust long-term studies to follow early effects (observed in small exploratory studies) to any adverse consequences.

 

Beronius A, Rudén C, Håkansson H, Hanberg A.Risk to all or none?-A comparative analysis of controversies in the health risk assessment of Bisphenol A.Reprod Toxicol. 2009 Nov 17. [Epub ahead of print]

Karolinska Institutet, Institute of Environmental Medicine, PO Box 210, 171 77 Stockholm, Sweden.

→ Commentaires :

Analyse des différences du point de vue réglementation du BPA liées à l’évaluation des effets des faibles doses.

Abstract :

Bisphenol A (BPA) is an endocrine disruptor for which health risk assessment has proven controversial. Conclusions regarding health risks of BPA vary between assessments from « there is no risk to any part of the population » to « there is risk to the entire population ». We have carried out a literature study investigating what might be the scientific and/or policy-related reasons for these differences. Ten risk assessments for BPA were scrutinized and several factors were compared between assessments, including estimations of exposure levels, identification of critical study and NOAEL, assessment factors and significance attributed to reports of low-dose effects. Differences in conclusions were mainly influenced by the evaluation of low-dose effects and the uncertainties surrounding the significance of these data for health risk assessment. The results illustrate the impact of differences in risk assessment policy and expert judgment on the risk assessment process and highlight the importance of transparency in this process.

 

Vogel SA.The politics of plastics: the making and unmaking of bisphenol a « safety ». Am J Public Health. 2009 Nov;99 Suppl 3:S559-66.

Chemical Heritage Foundation, Philadelphia, PA, USA.

→ Commentaires :

Discussion sur le changement de stratégie, au-delà de la question du BPA , en matière de politique de prévention des substances chimiques.

Abstract :

Bisphenol A (BPA), a synthetic chemical used in the production of plastics since the 1950s and a known endocrine disruptor, is a ubiquitous component of the material environment and human body. New research on very-low-dose exposure to BPA suggests an association with adverse health effects, including breast and prostate cancer, obesity, neurobehavioral problems, and reproductive abnormalities. These findings challenge the long-standing scientific and legal presumption of BPA’s safety. The history of how BPA’s safety was defined and defended provides critical insight into the questions now facing lawmakers and regulators: is BPA safe, and if not, what steps must be taken to protect the public’s health? Answers to both questions involve reforms in chemical policy, with implications beyond BPA.

 

Gies A, Heinzow B, Dieter HH, Heindel J.Bisphenol a workshop of the german federal environment agency – march 30-31, 2009 work group report: public health issues of bisphenol a. Int J Hyg Environ Health. 2009 Nov;212(6):693-6. Epub 2009 Oct 30.

Federal Environment Agency of Germany (Umweltbundesamt), Department of Environmental Hygiene, Corrensplatz 1, 14195 Berlin, Germany

→ Commentaires :

Le compte-rendu de ce séminaire continent plusieurs affirmations qui vont à l’encontre de la position jusqu’à présent retenue en Allemagne et par l’agence européenne de sécurité alimentaire :- toutes les sources d’exposition ne sont pas connues et des populations sont plus à risque (nourrissons, enfants, et personnes hospitalisées)- la preuve n’est pas apportée que les rongeurs ont une dose interne plus élevée que les hommes et en conséquence, les rongeurs sont un modèle valide pour évaluer les risques pour l’homme.

Abstract :

pas d’abstract

 

RISQUES LIES AU BISPHENOL A :

ARTICLES PARUS EN DECEMBRE 2009

DANS LA LITTERATURE SCIENTIFIQUE (Source Medline)

 

ANALYSE GÉNÉRALE

 

Les études chez l’homme sont de plus en plus nombreuses et sont en cohérence avec les données animales. Fait marquant, l’imprégnation en BPA se traduit par une perte de chance de guérison en cas de traitement médical et le développement des métastases. Cela avait été déjà montré pour la chimiothérapie du cancer du sein et de la prostate ainsi que pour la croissance des cellules cancéreuses du testicule. C’est maintenant démontré pour la fécondation in vitro et le BPA favorise les métastases du neuroblastome, cancer du jeune enfant. Ceci n’est pas étonnant dans la mesure où le BPA est un perturbateur endocrinien. Le risque induit par le BPA n’est pas seulement un risque pour les décennies à venir, mais est un risque dès aujourd’hui, ce qui justifie encore plus son retrait immédiat des sources potentielles d’exposition humaine. La perturbation endocrinienne ne se limite pas à la reproduction, mais touche le développement cérébral via les hormones thyroïdiennes et, fait nouveau, une étude de l’INRA de Toulouse met en évidence un impact sur la fonction intestinale. Les effets sont observés généralement à des doses inférieures à la DJA de l’AFSSA et de l’AESA. Cette DJA devrait être révisée de façon urgente.

 

Effets chez l’homme :

Selon un article américain, le BPA pourrait perturber le fonctionnement de la thyroïde à des doses environnementales. Les hormones thyroïdiennes étant nécessaires au développement normal du système nerveux, il pourrait y avoir des conséquences sur le développement du fœtus et des enfants en bas âge. Une étude réalisée chez 167 hommes traités pour l’infertilité révèle que le BPA a été détecté dans 89 % des prélèvements d’urine. Les concentrations urinaires de BPA pourraient être associées à des niveaux d’hormones altérés chez les hommes. Ces résultats doivent être confirmés par des recherches supplémentaires.Dans une étude de cohorte prospective américaine, le BPA a été détecté dans l’urine de la majorité des femmes subissant une Fécondation In Vitro et son niveau est inversement associé avec le nombre d’ovocytes récupérés ainsi qu’avec les niveaux d’œstradiol les plus élevés.Une étude chinoise in vitro démontre d’une part qu’une exposition au phtalate de diéthylhexyle (DEHP), au Bisphénol A et au 17 béta-œstradiol favorise fortement l’invasion et la métastase des cellules du neuroblastome. D’autre part, les antagonistes de l’œstradiol ICI 182780 et l’inhibiteur LY294002 de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K), inhibent l’invasion des cellules et corrigent la dysrégulation de l’expression des MMP-2, MMP-9 et TIMP-2. Ces résultats ouvrent une voie dans le traitement du neuroblastome humain.

Effets chez l’animal :

● Chez le rat :

– Les résultats d’une étude japonaise suggèrent qu’une exposition cérébrale au BPA à des doses inférieures aux niveaux environnementaux de référence peut avoir un impact important sur les niveaux de monoamines cérébrales des rats nouveau-nés mâles, plus de 28 jours après que le BPA a disparu des tissus.- Une étude turque montre que le BPA, le nonylphénol (NP) et l’octylphénol (OP) provoquent un stress oxydatif sur les tissus rénaux des rats Wistar mâles. De plus, la coadministration de vitamine C avec du BPA, du NP, et de l’OP à des rats mâles augmente ces lésions rénales. Les doses utilisées étant 500 fois plus élevées que la DJA, ces résultats doivent être confirmés à doses plus faibles.- Une étude de L’INRA montre que, chez des rates ovariectomisées, une dose orale de BPA 10 fois inférieure à la DJA induit des altérations au niveau de l’intestin (PPC). De même, une dose de BPA habituellement considérée comme « sans effets indésirables observés » a provoqué une augmentation de la sensibilité à la douleur aux stimuli colorectaux. L’exposition périnatale favorise le développement d’une inflammation sévère colique à l’âge adulte chez la descendance femelle.

● Chez l’isopode terrestre :

Une étude portugaise établit que le BPA et la vinclozoline (pesticide) ont des effets toxiques sur la reproduction de l’isopode terrestre Porcellio scaber (diminution des capacités reproductives).

Exposition :

Une étude canadienne montre des résultats variables entre le temps d’entreposage et les niveaux de migration du BPA depuis les revêtements des boîtes de conserves jusqu’aux préparations liquides pour nourrissons à température ambiante. Cette étude confirme que ces boîtes sont une source d’exposition importante de l’enfant.

Evaluation des Risques :

Un autre article canadien met en avant la nécessité de faire évoluer les procédés d’évaluation des risques liés à l’utilisation de nouvelles technologies dans la fabrication des emballages alimentaires.

 

ANALYSE DE CHAQUE ARTICLE

 

Effets chez l’homme :

● Effets sanitaires

– Neurodéveloppement

Pearce EN, Braverman LE. Environmental pollutants and the thyroid. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009 Dec;23(6):801-13.Section of Endocrinology, Diabetes, and Nutrition, Boston University Medical Center, 88 East Newton street, Evans 201, Boston, MA 02118, USA. elizabeth.pearce@bmc.org.

→ En bref :

Le BPA et autres polluants pourraient perturber le fonctionnement de la thyroïde à des doses environnementales.

Résumé :

Les polluants environnementaux (perchlorates, thiocyanate, nitrates) inhibent le symporteur Na/iode (NIS) à des doses pharmacologiques, mais leurs effets sur le fonctionnement de la thyroïde à un niveau d’exposition environnementale (faible) n’est pas clair. Au même titre que d’autres composés (PCB, PBDE, triclosan), le BPA pourrait avoir une action directe sur les récepteurs d’hormones thyroïdiennes. Les organochlorés, pesticides et les dioxines pourraient diminuer la demi-vie de la T4 en activant des enzymes hépatiques. Ces perturbations de la thyroïde pourraient influer sur le développement du système nerveux du fœtus et des enfants en bas âge.

Abstract :

Common environmental exposures may affect thyroid function in humans. Foetuses and infants are most vulnerable to these effects because they need thyroid hormone for normal neurodevelopment. Perchlorate, thiocyanate and nitrate are all competitive inhibitors of the sodium/iodine symporter (NIS) in pharmacologic doses, but their effects on human thyroid function at environmental exposure levels remain unclear. Many compounds, including polychlorinated biphenyls (PCBs), polybrominated diphenylethers (PBDEs), bisphenol-A (BPA) and triclosan, may have direct actions on the thyroid hormone receptor, but these effects are complex and are not yet well understood. Isoflavones inhibit thyroperoxidase (TPO) activity, and, therefore, may cause goitre and hypothyroidism if ingested at high levels, particularly in iodine-deficient individuals. Organochlorine pesticides and dioxins may decrease serum T(4) half-life by activating hepatic enzymes. Additional studies are needed to further elucidate the risk posed by these and other potentially thyroid-disrupting compounds.

– Reproduction

Meeker JD, Calafat AM, Hauser R. Urinary Bisphenol A Concentrations in Relation to Serum Thyroid and Reproductive Hormone Levels in Men from an Infertility Clinic. Environ Sci Technol. 2009 Dec 23. [Epub ahead of print]

Department of Environmental Health Sciences, University of Michigan, Ann Arbor, MI, Centers for Disease and Control and Prevention, Atlanta, GA, Department of Environmental Health, Harvard School of Public Health, Boston, MA, and Vincent Memorial Obstetrics and Gynecology Service, Andrology Laboratory and In Vitro Fertilization Unit, Massachusetts General Hospital, Boston, MA.

→ En bref :

Les concentrations urinaires de BPA pourraient être associées à des niveaux d’hormones altérés chez les hommes.

Résumé :

Les concentrations urinaires de BPA ainsi que les niveaux d’hormones reproductives et d’hormones thyroïdiennes sériques ont été mesurées chez 167 hommes traités pour l’infertilité. Le BPA a été détecté dans 89 % des prélèvements d’urine. Les concentrations urinaires de BPA collectées le même jour qu’un prélèvement sanguin ont été inversement associées avec les niveaux d’inhibine B sérique (marqueur de l’infertilité) et le ratio œstradiol / testostérone (E (2): T) et positivement associées avec l’hormone folliculo-stimulante (FSH) et le ratio FSH / inhibine B. Des analyses d’urines répétées sur plusieurs semaines suivant des prélèvements de sérum ont montré des résultats restés cohérents pour la FSH et E (2): T, mais quelque peu affaiblis pour inhibine B. En outre, des relations inverses entre les concentrations urinaires de BPA et l’indice d’androgènes libres, l’oestradiol, et la TSH ont été observées. Il se peut que les concentrations urinaires de BPA soient associées à des niveaux d’hormones altérés chez les hommes, mais ces résultats doivent être confirmés par des recherches supplémentaires.

Abstract :

Human exposure to bisphenol A (BPA) is widespread. Animal studies have demonstrated that BPA can alter endocrine function, but human studies are limited. For the present study, we measured urinary BPA concentrations and serum thyroid and reproductive hormone levels in 167 men recruited through an infertility clinic. BPA was detected in 89% of urine samples with a median (range) of 1.3 (<0.4 – 36.4) ng/mL. In multivariable regression models adjusted for potential confounders, BPA concentrations in urine collected on the same day as a blood sample were inversely associated with serum levels of inhibin B and estradiol:testosterone ratio (E(2):T) and positively associated with follicle-stimulating hormone (FSH) and FSH:inhibin B ratio. Because BPA is metabolized quickly and multiple urine measures may better reflect exposure than a single measure, we also considered among a subset of the men the BPA concentrations in repeated urine samples collected weeks or months following serum sample collection. In these analyses, the effect estimates remained consistent for FSH and E(2):T but were somewhat weakened for inhibin B. In addition, we observed inverse relationships between urinary BPA concentrations and free androgen index (ratio of testosterone to sex hormone binding globulin), estradiol, and thyroid stimulating hormone. Our results suggest that urinary BPA concentrations may be associated with altered hormone levels in men, but these findings need to be substantiated through further research.

 

Mok-Lin E, Ehrlich S, Williams PL, Petrozza J, Wright DL, Calafat AM, Ye X, Hauser R. Urinary bisphenol A concentrations and ovarian response among women undergoing IVF. Int J Androl.. [Epub ahead of print]

The Fertility Center, Vincent Memorial Obstetrics and Gynecology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA.

→ En bref :

Les concentrations urinaires de BPA sont associées à la diminution de la réponse ovarienne chez les femmes subissant une FIV (Fécondation In Vitro).Cette étude de cohorte prospective montre l’association entre les concentrations urinaires de BPA et la réponse ovarienne chez 84 femmes subissant une fécondation in vitro (FIV). Les taux les plus élevés d’œstradiol sérique sont en corrélation avec le nombre total d’ovocytes récupérés par cycle (r = 0,65, p <0,001) . Pour chaque augmentation d’unité log de SG-BPA, il y a une baisse de 12 % (95 % CI : 4,23 % ; p=0.007) du nombre d’ovocytes retrouvés et une baisse moyenne de 213 pg/ml (95% CI : -407, -20 ; p = 0.03) du taux d’œstradiol le plus élevé. Le BPA a été détecté dans l’urine de la majorité des femmes subissant une FIV et a été inversement associé avec le nombre d’ovocytes récupérés ainsi qu’avec les niveaux d’œstradiol les plus élevés.

Résumé :

[…] L’expérimentation animale a montré que le BPA entraînait une aneuploïdie des ovocytes et une production réduite d’œstradiol. Dans une étude de cohorte prospective, les auteurs ont étudié l’association entre les concentrations urinaires de BPA et la réponse ovarienne chez les femmes subissant une fécondation in vitro (FIV) au Massachusetts General Hospital (MGH) Fertility Center. La moyenne géométrique de deux concentrations urinaires de BPA ajustées au poids spécifique urinaire (SG), collectées au cours de chaque cycle de FIV, a été utilisée comme cycle spécifique du niveau d’exposition au BPA. Les concentrations de BPA ont été mesurées en utilisant l’extraction en phase solide en ligne, couplée au dosage par dilution isotopique, à la chromatographie liquide de haute performance et à la spectrométrie de masse en tandem. Le niveau maximum d’oestradiol sérique a été mesuré en utilisant le kit de dosage immunologique Elecsys Estradiol II. Les modèles à effets mixtes multivariables et les modèles de régression de Poisson s’ajustent avec la corrélation entre de multiples cycles de FIV chez la même femme. Ils ont donc été utilisés pour évaluer l’association entre les concentrations urinaires de BPA et la réponse ovarienne, en tenant compte de l’âge, de l’IMC et des niveaux de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) au 3ème jour. Les concentrations urinaires de BPA ont été mesurées chez 84 femmes (âge moyen : 35,6 ans) subissant 112 cycles de FIV. 23 femmes (27%) ont participé à plus d’un cycle de FIV. Les concentrations de BPA allaient de <0,4 à 25,5 mug / L (moyenne géométrique de 2.52 + / – SD 3.2) ; 15% des prélèvements d’urine avaient des concentrations <0,4 mug / L. Les taux les plus élevés d’œstradiol sérique étaient en corrélation avec le nombre total d’ovocytes récupérés par cycle (r = 0,65, p <0,001 ) . Pour chaque augmentation d’unité log de SG-BPA, il y a eu une baisse de 12 % (95 % CI : 4,23 % ; p=0.007) du nombre d’ovocytes retrouvés et une baisse moyenne de 213 pg/ml (95% CI : -407, -20 ; p = 0.03) du taux d’œstradiol le plus élevé. Le BPA a été détecté dans l’urine de la majorité des femmes subissant une FIV et a été inversement associé avec le nombre d’ovocytes récupérés ainsi qu’avec les niveaux d’œstradiol les plus élevés.

Abstract :

Summary Bisphenol A (BPA) is a synthetic chemical used in the manufacture of materials present in many common consumer products. In experimental animals, BPA caused oocyte aneuploidy and reduced production of oestradiol. In a prospective cohort study, we investigated the association between urinary BPA concentrations and ovarian response among women undergoing in vitro fertilization (IVF) at the Massachusetts General Hospital (MGH) Fertility Center. The geometric mean of two specific-gravity (SG) adjusted urinary BPA concentrations collected during each IVF cycle was used as the cycle-specific BPA exposure level. BPA concentrations were measured using online solid phase extraction coupled to isotope dilution-high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Peak serum oestradiol was measured using the Elecsys Estradiol II immunoassay kit. Multivariable mixed effect models and Poisson regression models adjusting for correlation between multiple IVF cycles in the same woman were used to evaluate the association between urinary BPA concentrations and ovarian response, adjusting for age, BMI and day 3 follicle stimulating hormone (FSH) levels, a clinical measure of ovarian reserve. Urinary BPA concentrations were measured in 84 women (mean age 35.6 years) undergoing 112 IVF cycles; 23 women (27%) contributed more than one IVF cycle. BPA concentrations ranged from <0.4 to 25.5 mug/L (geometric mean 2.52 +/- SD 3.2); 15% of urine samples had concentrations <0.4 mug/L. Peak serum oestradiol levels correlated with the total number of oocytes retrieved per cycle (r = 0.65, p < 0.001). For each log unit increase in SG-BPA, there was an average decrease of 12% (95% CI: 4, 23%; p = 0.007) in the number of oocytes retrieved and an average decrease of 213 pg/ml (95% CI: -407, -20; p = 0.03) in peak oestradiol. BPA was detected in the urine of the majority of women undergoing IVF, and was inversely associated with number of oocytes retrieved and peak oestradiol levels.

– Cellules cancéreuses

Zhu H, Zheng J, Xiao X, Zheng S, Dong K, Liu J, Wang Y. Environmental endocrine disruptors promote invasion and metastasis of SK-N-SH human neuroblastoma cells. Oncol Rep. 2010 Jan;23(1):129-39.

→ En bref :

Des perturbateurs endocriniens, dont le BPA, favorisent les métastases du neuroblastome, une tumeur maligne du jeune enfant. L’étude in vitro démontre d’une part qu’une exposition au phtalate de diéthylhexyle (DEHP), au Bisphénol A et au 17 béta-œstradiol favorise fortement l’invasion et les métastases des cellules du neuroblastome par la surexpression des MMP-2 et MMP-9, une baisse de l’expression du TIMP-2 ainsi que la phosphorylation de la protéine kinase Akt (Ser 473). D’autre part, les antagonistes de l’œstradiol ICI-182780 et l’inhibiteur LY294002 de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K), ont inhibé l’invasion des cellules ainsi que la dérégulation de l’expression des MMP-2, MMP-9 et TIMP-2. Les voies ER-dépendante et PI3K/Akt pourraient être des cibles thérapeutiques pour traiter le neuroblastome.

Résumé :

Après avoir mis en évidence le rôle du phtalate de diéthylhexyle (DEHP) et du Bisphénol A (BPA) dans la prolifération des cellules de neuroblastome, les auteurs ont étendu leurs recherches en étudiant les effets du DEHP, du BPA et du 17 béta-oestradiol (E2) sur l’invasion et la métastase des cellules de neuroblastome humain SK-N-SH in vitro. Dans les cellules SK-N-SH, le récepteur des œstrogènes ER-béta, les métalloprotéinases matricielles-2 (MMP-2) et MMP-9 et l’inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases matricielles-2 (TIMP-2) sont détectés à des niveaux significatifs. L’exposition à 50 microM DEHP, 0.1 microM BPA et 10 microM E2 a abouti à une motilité et une invasivité accrues des cellules SK-N-SH (P<0.001), à une expression augmentée des MMP-2 et MMP-9 et une expression abaissée du TIMP-2 (P<0.01). L’exposition a aussi provoqué la phosphorylation de la protéine kinase Akt (Ser 473). Les deux antagonistes de l’œstradiol, l’ICI 182780 et l’inhibiteur LY294002 de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K), inhibent fortement la migration et l’invasion des cellules provoquées par le DEHP, le BPA, ou l’E2, ainsi que la dysrégulation de l’expression des MMP-2, MMP-9 et TIMP-2. L’ICI 182780 pourrait agir en supprimant la phosphorylation de l’Akt (Ser473). En conclusion, le DEHP, le BPA et l’E2 favorisent fortement l’invasion et les métastases des cellules du neuroblastome par la surexpression des MMP-2 et MMP-9 ainsi qu’une baisse du TIMP-2. Les voies ER-dépendante et PI3K/Akt sont impliquées et pourraient devenir des cibles thérapeutiques dans le traitement du neuroblastome.

Abstract :

Neuroblastoma (NB) is the most common pediatric extracranial cancer. Metastasis is the main cause of mortality in NB patients. Currently, little is known about the risk factors and their mechanisms that cause metastasis. Environmental endocrine disruptors (EED) are recently identified risk factors associated with various human diseases including malignant tumors. Our previous studies have implicated the role of di(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) and bisphenol A (BPA), two of the most common EED, in neuroblastoma cell proliferation. Here, we further investigated the effects of DEHP, BPA as well as 17beta-estradiol (E2) on the invasion and metastasis of human neuroblastoma SK-N-SH cells in vitro. SK-N-SH cells expressed estrogen receptor (ER)-beta, matrix metalloproteinases-2 (MMP-2), MMP-9 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-2 (TIMP-2) at readily detectable levels. 50 microM DEHP, 0.1 microM BPA and 10 microM E2 exposure all resulted in enhanced motility and invasiveness of SK-N-SH cells (P<0.001), elevated expression of MMP-2 and MMP-9, and decreased expression of TIMP-2 (P<0.01). Furthermore, phosphorylation of Akt (Ser473) was also induced following the exposure (P<0.01). Importantly, both ER antagonist ICI182,780 and phosphoinositide 3-kinase (PI3K) specific inhibitor LY294002 significantly inhibited the DEHP, BPA, or E2-induced cell migration and invasion, as well as the disregulation of MMP-2, MMP-9 and TIMP-2 expression. ICI182,780 may have worked through abolishing Akt (Ser473) phosphorylation. In conclusion, DEHP, BPA, and E2 potently promote invasion and metastasis of neuroblastoma cells through overexpression of MMP-2 and MMP-9 as well as downregulation of TIMP-2. ER-dependent pathway and PI3K/Akt pathway are involved, which may become potential therapeutic targets for neuroblastoma treatment.

– Effets sur l’intestin

Braniste V, Jouault A, Gaultier E, Polizzi A, Buisson-Brenac C, Leveque M, Martin PG, Theodorou V, Fioramonti J, Houdeau E. Impact of oral bisphenol A at reference doses on intestinal barrier function and sex differences after perinatal exposure in rats. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 14. [Epub ahead of print].

Article fournissant des données sur cellules humaines mais principalement chez le rat. Voir ci-dessous partie Effets sur l’animal

 

Effets chez l’animal :

● Chez le rat

– Effets sur le cerveau

Matsuda S, Saika S, Amano K, Shimizu E, Sajiki J. Changes in brain monoamine levels in neonatal rats exposed to bisphenol A at low doses. Chemosphere. [Epub ahead of print] déc, 2009

Department of Integrative Neurophysiology, Chiba University Graduate School of Medicine, 1-8-1 Inohana, Chuouku, Chiba 260-8670, Japan.

→ En bref :

Cette étude montre qu’une exposition du cerveau à des doses de BPA inférieures à la DJA peut avoir un impact important sur les niveaux de monoamines cérébrales néonatale chez le rat. Ces monoamines sont impliquées dans la neurotransmission, les fonctions cognitives et les pathologies de type dépression.

Résumé :

Changements des niveaux de monoamines cérébrales chez le rat nouveau-né exposé à de faibles doses de bisphénol A. Afin d’examiner si une exposition à de faibles doses de BPA affecte les fonctions cérébrales, les concentrations de monoamine dans l’hippocampe, dans le striatum et le tronc cérébral ont été étudiées chez des rats nouveau-nés mâles auxquels on a injecté du BPA à 0-10µg/kg par voie intracrânienne. Des augmentations significatives de la sérotonine (5-HT) dans l’hippocampe, des 5-HIAA et 5-HIAA/5-HT dans le tronc cérébral, de la dopamine (DA) et DOPAC dans le striatum, ont été observés 28 jours après l’injection, le 2ème jour après la naissance. Au jour 7 après l’injection, une augmentation des récepteurs 5-HT et de la norépinéphrine (NE) ainsi qu’une diminution du DOPAC et du 5-HIAA ont été observées dans l’hippocampe. Pour étudier la dégradation du BPA dans le cerveau, les auteurs ont également mesuré les concentrations de BPA dans l’ensemble du cerveau des rats nouveau-nés. Le BPA libre a disparu des tissus du cerveau en 5h, même lorsque la dose la plus élevée (1000 µg/kg) a été injectée. Les résultats actuels suggèrent que l’exposition au BPA à des doses inférieures aux niveaux environnementaux de référence peuvent avoir un impact important sur les niveaux de la monoamine cérébrale des nouveau-nés plus de 28 jours après sa disparition.

Abstract :

To examine whether exposure to bisphenol A (BPA) at low levels affect brain function, monoamine concentrations in hippocampus, striatum and brain stem, were investigated in neonatal male rats injected intracranially with BPA at 0-10mugkg(-1). Significant increases of serotonin (5-HT) in hippocampus, 5-HIAA and 5-HIAA/5-HT in brain stem, dopamine (DA) and DOPAC in striatum were observed at 28d after the injection on postnatal day 2. At 7d after the injection, increases in 5-HT and norepinephrine (NE) and decreases in DOPAC and 5-HIAA were observed in hippocampus. To investigate the degradation of BPA in brain, we also measured BPA concentrations of whole neonatal rat brain. Free BPA disappeared from brain tissues within 5h, even when the highest dose (1000mugkg(-1)) was injected. The present results suggest that BPA exposure at lower doses than environmentally relevant levels may have a great impact on monoamine levels in neonatal brain over 28d after its disappearance.

– Effets sur les reins

Korkmaz A, Aydoğan M, Kolankaya D, Barlas N. Vitamin C coadministration augments bisphenol A, nonylphenol, and octylphenol induced oxidative damage on kidney of rats. Environ Toxicol.. [Epub ahead of print] (c) 2009 Wiley Periodicals, Inc. Environ Toxicol, 2010.Department of Biology, Faculty of Science, University of Hacettepe, Ankara, Turkey.

→ En bref :

Le BPA, le nonylphénol (NP) et l’octylphénol (OP) provoquent des lésions nécrotiques, une congestion et une infiltration de cellules mononucléées au niveau des reins des rats Wistar mâles. De plus, la co-administration de vitamine C avec du BPA, du NP, ou de l’OP à des rats mâles augmente ces lésions rénales. Les doses utilisées étant 500 fois plus élevées que la DJA, ces résultats doivent être confirmés à doses plus faibles.

Résumé :

La co-administration de vitamine C augmente les dommages oxydatifs provoqués par le bisphénol A, le nonylphénol, et l’octylphénol dans les reins du rat.Le but de cette étude était de déterminer si le BPA, le nonylphenol (NP) et l’octylphenol (OP) provoquent un stress oxydatif sur les tissus rénaux des rats mâles et si la co-administration de vitamine C, un antioxydant, peut prévenir le stress oxydatif. Les rats Wistar ont été divisés en 7 groupes, groupe témoin inclus : BPA, NP, OP, BPA+C, NP+C, OP+C. BPA, NP et OP (25 mg/kg/jour) étaient administrés seuls ; la vitamine C (60 mg/kg/jour) a été administrée aux rats en association avec le BPA, OP et NP durant 50 jours. Il y a eu une diminution de la concentration d’azote uréique sérique (BUN : blood urea nitrogen) dans les groupes prenant du NP et de L’OP comparativement avec le groupe témoin. La co-administration de vitamine C avec du BPA, du NP et de l’OP n’a pas produit d’augmentation significative de la concentration du BUN chez les groupes BPA+C, NP+C, et OP+C en comparant respectivement avec les groupes BPA, NP et OP. L’activité la plus faible de la créatinine sérique et l’activité la plus élevée de lactate déshydrogénase (LDH), étaient présentes dans les reins des groupes BPA+C, NP+C et OP+C comparativement aux groupes BPA, NP, et OP. Les niveaux de malondialdéhyde (MDA) marqueur du stress oxydatif, étaient significativement plus élevés alors que les niveaux de glutathion (GSH) étaient plus bas chez les groupes traités que chez le groupe témoin. En outre, une augmentation des niveaux de MDA a été observée alors qu’une baisse des niveaux de GSH a été observée chez les groupes BPA + C, NP + C, et OP + C comparativement aux groupes BPA, NP, et OP, respectivement. Ces résultats sont compatibles avec la coloration immunohistochimique de MDA et GSH. L’examen histopathologique des reins des rats dans les groupes BPA, OP, NP, BPA+ C, NP+ C, et OP+ C a révélé des lésions nécrotiques, une congestion et une infiltration de cellules mononucléées. En conclusion BPA, NP, et OP pourraient induire des dommages oxydatifs rénaux chez le rat. En outre, la coadministration de vitamine C avec du BPA, du NP, et de l’OP à des rats mâles augmente ces lésions rénales.

Abstract :

The aim of this study was to investigate whether bisphenol A (BPA), nonylphenol (NP), and octylphenol (OP) induce oxidative stress on the kidney tissue of male rats and whether coadministration of vitamin C, an antioxidant, can prevent any possible oxidative stress. The Wistar male rats were divided into seven groups, including control, BPA, NP, OP, BPA+C, NP + C, OP +C. BPA, NP, and OP (25 mg/kg/day) was administered alone; vitamin C (60 mg/kg/day) was administered along with BPA, OP, and NP to the rats for 50 days. There was a decrease in serum concentration of blood urea nitrogen (BUN) in NP and OP groups compared with control group. Vitamin C coadministration with BPA, NP, and OP did not produce significant increase in BUN concentration in BPA +C, NP+ C, and OP + C group as compared with BPA, NP, and OP groups, respectively. The lowest serum creatinine activity and the highest lactate dehydrogenase (LDH) activity was present in kidney of BPA+C, NP+C and OP+C groups compared with BPA, NP, and OP groups. The malondialdehyde (MDA) levels were significantly higher while glutathione (GSH) levels were lower in treatment groups than controls. Furthermore, an increase was observed in MDA levels whereas a decrease was observed in GSH levels in BPA+ C, NP + C, and OP+ C groups compared with BPA, NP, and OP groups, respectively. These finding are in accordance with immunohistochemical staining of MDA and GSH. Histopathological examination of the kidneys of rats in BPA, OP, NP, BPA+ C, NP + C, and OP+ C groups revealed necrotic lesions, congestion, and mononuclear cell infiltration. In conclusion BPA, NP, and OP might induce oxidative damage in kidney of rats. In addition, coadministration of vitamin C with BPA, NP, and OP to male rats augments this damage in the kidney of male rats.

– Effets sur l’intestin

Braniste V, Jouault A, Gaultier E, Polizzi A, Buisson-Brenac C, Leveque M, Martin PG, Theodorou V, Fioramonti J, Houdeau E.

Impact of oral bisphenol A at reference doses on intestinal barrier function and sex differences after perinatal exposure in rats. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 14. [Epub ahead of print]Neuro-Gastroenterology and Nutrition Unit, Unité Mixte de Recherche 1054 Pharmacology and Toxicology Laboratory, Unité de Recherche 66, ToxAlim Research Center, Institut National de la Recherche Agronomique, Toulouse 31027 cedex 3, France.

→ En bref :

Des rates ovariectomisées ont été exposées par voie orale à 5 mg / kg / j BPA (dose sans effets indésirables observés), à 50 µg/kg/j BPA (DJA), ou des doses plus faibles. Le BPA a diminué la perméabilité paracellulaire du colon (PPC) basale à une dose 10 fois inférieure à la dose journalière admissible. 5 mg/kg/j BPA ont provoqué une augmentation de la sensibilité à la douleur aux stimuli colorectaux. L’exposition périnatale favorise diminution de la PPC et le développement d’une inflammation sévère à l’âge adulte, uniquement chez la descendance femelle.

Reprise partielle du communiqué de presse de l’lNRA :

Les chercheurs se sont intéressés aux effets du BPA sur l’intestin, premier organe au contact des contaminants ingérés. Pour cela ils ont administré par voie orale de faibles doses de BPA à des rates après ablation des ovaires produisant les œstrogènes naturels. Les oestrogènes sont naturellement impliqués dans le développement et la régulation de la barrière intestinale. Les chercheurs démontrent l’effet du BPA sur l’intestin dès une dose dix fois inférieure à la dose journalière admissible. Ils ont constaté que le BPA diminuait la perméabilité de l’épithélium intestinal, une voie d’échanges permettant la circulation d’eau et de sel minéraux (ou ions) nécessaire à l’équilibre de l’organisme. La perméabilité de l’intestin est déterminée par des protéines de liaison entre les cellules épithéliales. Les scientifiques ont montré chez le rat et sur des cellules intestinales humaines en culture, que le BPA était capable d’activer des récepteurs aux oestrogènes présents dans ces cellules épithéliales. Il en résulte une augmentation de la synthèse des protéines de liaison et le rétrécissement de l’espace entre les cellules intestinales, limitant les échanges naturels au niveau de la paroi du tube digestif et pouvant favoriser la « rétention d’eau » dans le corps. Les chercheurs ont également observé que le BPA avait un impact sur la réponse inflammatoire du le côlon et rendait l’intestin plus sensible à la douleur. Chez les rats nouveau-nés, les chercheurs ont montré qu’une exposition in utero et pendant l’allaitement au BPA augmentait le risque de développer une inflammation intestinale sévère à l’âge adulte. Ces effets ont essentiellement été observés dans la descendance femelle, plus sensible naturellement aux effets des oestrogènes que les mâles. Cette prédisposition à développer des maladies inflammatoires dans l’intestin serait la conséquence d’une maturation imparfaite du système immunitaire situé dans la muqueuse intestinale. Ces travaux illustrent la très grande sensibilité de l’intestin au Bisphénol A et ouvrent de nouvelles voies de recherches sur la caractérisation et l’évaluation des effets des perturbateurs endocriniens d’origine alimentaire. Ils pourront contribuer à l’évaluation des risques et à la définition de nouveaux seuils acceptables d’exposition pour ces molécules.

Résumé :

Le bisphénol A (BPA), un œstrogène chimique largement utilisé dans l’industrie de l’emballage alimentaire et des biberons, est retrouvé dans les fluides corporels humains (0,1-10 nM). Des études récentes ont montré que le BPA avait une activité hormonale à faible dose, mettant l’accent sur le débat d’un risque pour la santé humaine. Les récepteurs des œstrogènes sont exprimés dans le côlon, et bien que la principale voie d’exposition au BPA est la nourriture, les effets sur l’intestin n’ont pas reçu d’attention. Nous avons d’abord examiné l’influence de la perturbation endocrinienne provoquée par le BPA sur la perméabilité paracellulaire du colon (PPC), sur la colite expérimentale, et sur la sensibilité viscérale chez les rates ovariectomisées exposées par voie orale à 5mg/kg/j BPA (par exemple, la dose sans effets indésirables observés), à 50 µg/kg/j BPA (c’est-à-dire la dose journalière admissible), ou des doses plus faibles. En fonction de la dose, le BPA a diminué la PPC basale, avec une dose inhibitrice semi-maximale de 5,2 µg/kg/j, 10 fois inférieure à la dose journalière admissible. Ces résultats sont en corrélation avec une augmentation de l’étanchéité des jonctions serrées de l’épithélium, également observée dans les cellules Caco-2 exposés à 10 nM de BPA. Quand les rates ayant subi une ovariectomie ont été nourries avec la dose de BPA ne déclenchant pas d’effets indésirables, la sévérité de la colite était réduite, alors que la même dose augmentait la sensibilité à la douleur aux stimuli colorectaux. Nous avons ensuite examiné l’impact de l’exposition périnatale au BPA sur la perméabilité intestinale et la réponse inflammatoire de la descendance. Chez les rats femelles, mais pas chez les rats mâles, le BPA périnatal a induit une diminution de la PPC à l’âge adulte, alors que la réponse pro-inflammatoire de la muqueuse colique a été augmentée. Cette étude démontre d’abord que le xeno-oestrogène BPA aux doses de référence influence la fonction de barrière intestinale ainsi que la nociception de l’intestin. En outre, l’exposition périnatale favorise le développement d’une inflammation colique sévère chez la descendance femelle adulte seulement.

Abstract :

Bisphenol A (BPA), a chemical estrogen widely used in the food-packaging industry and baby bottles, is recovered in human fluids (0.1-10 nM). Recent studies have reported that BPA is hormonally active at low doses, emphasizing the debate of a risk for human health. Estrogen receptors are expressed in the colon, and although the major route of BPA exposure is food, the effects on gut have received no attention. We first examined the endocrine disrupting potency of BPA on colonic paracellular permeability (CPP), experimental colitis, and visceral sensitivity in ovariectomized rats orally exposed to 5 mg/kg/d BPA (i.e., the no observed adverse effect level), 50 mug/kg/d BPA (i.e., tolerable daily intake), or lower doses. BPA dose-dependently decreased basal CPP, with a half-maximal inhibitory dose of 5.2 mug/kg/d, 10-fold below the tolerable daily intake. This correlated with an increase in epithelial tight junction sealing, also observed in Caco-2 cells exposed to 10 nM BPA. When ovariectomized rats were fed with BPA at the no observed adverse effect level, the severity of colitis was reduced, whereas the same dose increased pain sensitivity to colorectal stimuli. We then examined the impact of perinatal exposure to BPA on intestinal permeability and inflammatory response in the offspring. In female rats, but not in male rats, perinatal BPA evoked a decrease of CPP in adulthood, whereas the proinflammatory response of colonic mucosa was strengthened. This study first demonstrates that the xenoestrogen BPA at reference doses influences intestinal barrier function and gut nociception. Moreover, perinatal exposure promotes the development of severe inflammation in adult female offspring only.

● Chez l’isopode terrestre Porcellio scaber

– Reproduction

Lemos MF, van Gestel CA, Soares AM. Reproductive toxicity of the endocrine disrupters vinclozolin and bisphenol A in the terrestrial isopod Porcellio scaber (Latreille, 1804). Chemosphere. 2009 Dec 14. [Epub ahead of print]

CESAM and Departamento de Biologia – Universidade de Aveiro, 3810-193 Aveiro, Portugal; Instituto Politécnico de Leiria, Escola Superior de Tecnologia do Mar, 2524-909 Peniche, Portugal.

→ En bref :

Effets toxiques des perturbateurs endocriniens vinclozoline et bisphénol A sur la reproduction de l’isopode terrestre Porcellio scaber.Cette étude établit que le BPA et la vinclozoline (Vz) (pesticide) ont des effets toxiques sur la reproduction de l’isopode terrestre Porcellio scaber. Vz and BPA ont diminué les capacités reproductives des femelles. Le BPA a augmenté le nombre d’avortements avec les concentrations les plus basses et les plus hautes du test. Ces composés pourraient mener au déclin de la population de l’isopode.

Abstract :

Endocrine Disruptor Compounds (EDCs) have been largely studied concerning their effects on vertebrates. Nevertheless, invertebrates as targets for these chemicals have been neglected and few studies are available. Specifically for edaphic invertebrates, data concerning the effects of EDCs is residual. Influences of EDCs on the reproduction systems of these organisms, with consequences at the population level, are expected but have not been confirmed. This work aimed to study the effects of bisphenol A (BPA) and vinclozolin (Vz) on the reproduction of the terrestrial isopod Porcellio scaber. Isopods were coupled and exposed to increasing concentrations of Vz and BPA and the females’ reproductive cycle followed for 56d. Both compounds elicited reproductive toxicity. Vz and BPA decreased female reproductive allocation. Vz reduced pregnancy duration; increased the abortion percentage; decreased the number of pregnancies; and decreased the number of juveniles per female while BPA increased abortions at the lowest and highest test concentrations. The reproductive endpoints presented in here are indicative of the possible impact that this type of compounds might have on isopod population dynamics, which may eventually lead to population decline. Copyright © 2009 Elsevier Ltd. All rights reserved.

 

Exposition :

● Boîtes de préparations liquides pour nourrissons

Cao XL, Corriveau J, Popovic S. Migration of Bisphenol A from Can Coatings to Liquid Infant Formula during Storage at Room Temperature. J Food Prot. 2009 Dec;72(12):2571-4.

Food Research Division, Bureau of Chemical Safety, Food Directorate, Health Canada, 251 Frederick Banting Driveway, AL: 2203D, Ottawa, Ontario, Canada K1A 0K9. xu-liang_cao@hc-sc.gc.ca.

→ En bref :

Afin d’étudier les effets du temps d’entreposage sur la migration du BPA depuis les revêtements des boîtes de conserves jusqu’aux préparations liquides pour nourrissons à température ambiante, les auteurs ont à nouveau effectué des prélèvements sur 21 boîtes de préparation liquide (même lot que celles analysées en 2007) après entreposage de dix mois à température ambiante. Une migration additionnelle de BPA a été constatée sur 9 des 21 boîtes analysées (augmentation des niveaux de BPA allant de 29,8 à 110 %). Des différences significatives ont été observées entre les résultats de 2007 et ceux de 2008 (P= 0.026) concernant une seule marque de produits qui avait les niveaux de BPA les plus bas dans l’étude de 2007. Les niveaux de BPA trouvés dans les préparations à base de lait analysées en 2008 (moyenne de 6.8 ng/g ) étaient significativement plus élevés que ceux de 2007 (moyenne de 5.0 ng/g) alors que les mêmes analyses effectuées sur des préparations à base de soja n’étaient pas significatives. Les résultats sont variables selon les marques et les produits, mais ils confirment que ces aliments pour enfants sont une source majeure de contamination.

Abstract :

Information on migration of bisphenol A (BPA) from can coatings to foods during storage at room temperature is very limited, and the conclusions from the available studies are not always consistent. To investigate the effect of storage time on BPA migration from can coatings to liquid infant formula at room temperature, samples of 21 canned liquid infant formula products from different cans but the same lot as those analyzed for BPA previously were analyzed for BPA again after storage at room temperature for 10 months. Additional migration of BPA from can coatings to liquid formula during the 10-month storage period at room temperature was observed for 9 of the 21 products, with increases in BPA levels ranging from 29.8 to 110%. Significant differences between the 2007 and 2008 results (P = 0.026) were observed for only one brand of product, which had the lowest BPA levels in the 2007 survey. The BPA levels in the milk-based formula products analyzed in 2008 (mean, 6.8 ng/g) were significantly higher (P = 0.00023) than those in the milk-based formula products analyzed in 2007 (mean, 5.0 ng/g), whereas the differences in BPA levels between the soya-based formula products analyzed in 2008 (mean, 5.3 ng/g) and those analyzed in 2007 (mean, 5.8 ng/g) were not significant (P = 0.097). No obvious correlation between the product expiration date and the level of BPA migration from can coatings was observed.

 

Evaluation des Risques :

● Emballages alimentaires

Munro IC, Haighton LA, Lynch BS, Tafazoli S. Technological challenges of addressing new and more complex migrating products from novel food packaging materials. 2009 Dec;26(12):1534-46. Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess.Cantox Health Sciences International, Mississauga, Ontario, Canada L5N 2X7. imunro@cantox.com

→ En bref :

L’article met en avant la nécessité de faire évoluer les procédés d’évaluation des risques liés à l’utilisation de nouvelles technologies dans la fabrication des emballages alimentaires.

Résumé :

Malgré les procédés d’évaluation existants, il est difficile d’évaluer les risques de migration dans les aliments de certains produits utilisés dans la fabrication des nouveaux emballages alimentaires. Leur technologie est en constante évolution (inclusion de substances antimicrobiennes ou enzymatiques ; emballages plastiques prévus pour la cuisson des aliments ; matériaux plus rigides, stables ou réutilisables ; emballages actifs pour allonger la durée de conservation des aliments). Les études de toxicologie traditionnelles ne prennent pas en compte la présence d’éléments traces chimiques, bien qu’il ait été démontré que de très faibles doses pouvaient entraîner des effets indésirables (ex : BPA au niveau endocrinien). A l’avenir, l’utilisation des concepts du Seuil réglementaire et du Seuil Toxicologique Critique pourrait avoir un rôle déterminant dans l’évaluation des risques liés aux nouvelles technologies des emballages alimentaires.

Abstract :

The risk assessment of migration products resulting from packaging material has and continues to pose a difficult challenge. In most jurisdictions, there are regulatory requirements for the approval or notification of food contact substances that will be used in packaging. These processes generally require risk assessment to ensure safety concerns are addressed. The science of assessing food contact materials was instrumental in the development of the concept of Threshold of Regulation and the Threshold of Toxicological Concern procedures. While the risk assessment process is in place, the technology of food packaging continues to evolve to include new initiatives, such as the inclusion of antimicrobial substances or enzyme systems to prevent spoilage, use of plastic packaging intended to remain on foods as they are being cooked, to the introduction of more rigid, stable and reusable materials, and active packaging to extend the shelf-life of food. Each new technology brings with it the potential for exposure to new and possibly novel substances as a result of migration, interaction with other chemical packaging components, or, in the case of plastics now used in direct cooking of products, degradation products formed during heating. Furthermore, the presence of trace levels of certain chemicals from packaging that were once accepted as being of low risk based on traditional toxicology studies are being challenged on the basis of reports of adverse effects, particularly with respect to endocrine disruption, alleged to occur at very low doses. A recent example is the case of bisphenol A. The way forward to assess new packaging technologies and reports of very low dose effects in non-standard studies of food contact substances is likely to remain controversial. However, the risk assessment paradigm is sufficiently robust and flexible to be adapted to meet these challenges. The use of the Threshold of Regulation and the Threshold of Toxicological Concern concepts may play a critical role in the risk assessment of new food packaging technologies in the future.

 

Bilan général de la littérature scientifique publiée sur le Bisphénol A (BPA)de Mai à Décembre 2009 (Source Medline)

 

50 documents (49 articles et 1 revue) ont été retrouvés.

Il n’y a pas eu de veille systématique sur les communications en congrès, mais 3 communications présentées au congrès de l’Endocrine Society à Washington en juin sont néanmoins citées en raison de leur intérêt.

1 revue générale consacrée aux perturbateurs endocriniens a été publiée à l’occasion du congrès de l’Endocrine Society à Washington en juin et une déclaration en 7 points a été rendue publique dont il faut retenir la philosophie générale, qui trouve une application directe dans le cas du Bisphénol A : « les preuves de résultats préoccupants en matière de reproduction (infertilité, cancer, malformations) venant de l’exposition aux perturbateurs endocriniens sont fortes ».

● 11études chez l’homme :-

6 en population en milieu professionnel : troubles de la sexualité chez des ouvriers fabriquant du BPA et des résines polyépoxyen population générale : troubles du comportement chez l’enfant de 2 ans liés à l’exposition maternelle pendant la grossesse, inflammation et stress oxydatif chez les femmes ménopausées ; perturbation des hormones thyroïdiennes et sexuelles ; diminution de l’efficacité de la fécondation in vitro liée à l’augmentation de l’imprégnation de la femme en BPA ;

– 5 sur cellules humaines : cellules mammaires, placentaires et de la granulosa (enveloppe de l’ovocyte) ; le BPA induit une transformation néoplasique des cellules mammaires et une stimulation de l’invasion et de la métastase du neuroblastome.

● 19 études chez l’animal :

– études in vivo (18) :

chez le rongeur :

. Effets observés :

effet transgénérationnel sur la reproduction chez le rat (3 études) :l’exposition de la génération F0 à un impact sur la fertilité et la qualité du sperme sur les générations F1,F2 et F3 ), § impact transgénérationnel également en matière d’obésité (rat et souris) et d’asthme chez la souris ; § effets observés sur les cellules de l’utérus, de l’endomètre ; génotoxicité sur foie et tissu mammaire chez la souris ; § effet sur le rythme cardiaque (femelles rat et souris); § Impact sur un système protéique impliqué dans le développement et la fonction reproductive ; § Persistance d’un impact sur les monoamines cérébrales du nouveau-né , 28 jours après la disparition du BPA§ Stress oxidatif sur les tissus rénaux ; l’administration de vitamine C augmente ses lésions rénales. § Impact sur l’intestin

une étude ne montre aucun effet sur la reproduction chez le rat exposé de façon périnatale à des doses inférieures et supérieures à la DJA européenne (souche LE différente des souches utilisées habituellement) ;

chez le singe :

troubles du comportement chez les jeunes mâles dont les mères ont été exposées à une dose inférieure à la DJA européenne (féminisation)

chez les invertébrés :

. arthropode : effet sur la reproduction et l’appareil génital mâle après exposition via l’eau de boisson à des doses proches des doses mesurées dans l’environnement

. isopode terrestre : impact sur la reproduction

– effets in vitro (1) : stimulation de la croissance des adipocytes, ce qui confirme l’implication du BPA dans l’obésité. Les effets chez l’animal sont la plupart du temps constatés à une dose d’exposition inférieure à la DJA de l’agence européenne et de l’AFSSA, sauf dans 3 études (dose > DJA) et 1 étude n’observe aucun effet à des doses inférieures et supérieures à la DJA européenne.

3 études sur le métabolisme réfutent l’argument sur la plus grande capacité de l’homme à détoxifier le BPA par rapport au rat, avec notamment une mise en évidence d’une dose interne plus élevée chez l’homme pour une exposition plus faible que l’animal.

13 études sur l’exposition : l’exposition en milieu professionnel est décrite pour la 1ère fois ; 2 études sur l’analyse urinaire chez l’homme ; confirmation de la source d’exposition que représente le biberon; plusieurs études sur la pollution de l’eau, ce qui montre qu’un risque pour l’écosystème, bien qu’il apparaisse moins important que celui engendré par d’autres perturbateurs endocriniens comme les alkylphénols. Confirmation également de la contamination des boîtes de conserve et des préparations liquides pour nourrissons.

6 études sur le processus réglementaire et l’évaluation des risques concernant le BPA remettant en cause la méthodologie utilisée par établir la DJA de l’Agence européenne (les « Good Laboratory Practices » ou GLP définies au début des années 70 et ne prenant pas en compte les effets de type perturbation endocrinienne) ; réponse de la chercheure de l’industrie chimique auteure des études servant de base à la réglementation américaine (et aussi européenne), appuyée par une lettre à l’éditeur des responsables de l’industrie chimique américaine: « les GLP sont à destination réglementaire, les autres études sont à visée de recherche et leurs résultats ne sont pas extrapolables à l’homme ».

En conclusion, l’ensemble des études publiées ces 8 derniers mois apporte la preuve de la nécessité de réexaminer la DJA du BPA. Une seule étude ne montre pas d’effet chez l’animal. L’exposition générale de la population et plus largement de l’écosystème se confirme. Le fait nouveau majeur est la publication de 7 études chez l’homme, alors qu’une seule grande étude existait jusqu’à présent. Ces études montrent que l’extrapolation des données animales à l’homme était tout à fait pertinente.

Il y a donc urgence au vu de la nature même des effets mis en évidence consécutifs à une exposition pendant la gestation. La mise en évidence de troubles du comportement chez l’enfant de 2 ans corrélés à l’imprégnation maternelle pendant la gestation (l’exposition aux alentours de la 16ème semaine de la grossesse est la plus décisive) confirme les résultats mis en évidence depuis plusieurs années par 28 études chez le rongeur et chez le singe. Une étude récente chez le singe (Nakagami) est venue compléter cette analyse en montrant une féminisation chez les rejetons mâles suite à une exposition maternelle égale à 1/5 de la DJA européenne. L’étude en milieu professionnel sur l’impact du BPA sur la sexualité masculine confirme les données observées chez l’animal. A la fois les observations chez les femmes ménopausées et les données sur cellules mammaires humaines, suggèrent une implication du BPA dans le cancer du sein.

Le fait majeur des études chez le rat est la mise en évidence un effet transgénérationnel (baisse de la fertilité et de la qualité du sperme, atteinte des récepteurs stéroïdiens testiculaires) des générations F1, F2 et F3 suite à l’exposition des mères de la génération F0 (c’est-à-dire atteinte des fils, petit-fils et arrière-petit-fils consécutive à l’exposition maternelle). Les doses d’exposition correspondent au 20ème et au 40ème de la DJA de l’agence européenne et de l’AFSSA. L’impact en termes d’obésité et de résistance à l’insuline (diabète de type 2) est confirmé chez le rongeur à des doses de l’ordre de la DJA européenne.

Ces études viennent donc conforter l’analyse qui pouvait être faite à partir de la très grande majorité des études publiées sur la toxicité du BPA. A la date du 15 avril 2008, le Site TEDX, géré par Theo Colborn, scientifique américaine à l’origine de la prise de conscience de l’impact des perturbateurs endocriniens, recensait 361 études portant sur une exposition < 1 mg/kg/j, dont in vivo : 156 (Mammifères) + 78 (Autres) et in vitro: 127.

 

Conséquences en termes d’Evaluation des Risques et de Réglementation

Ce sont donc près de 500 études qui ont été publiées, dont une petite partie seulement correspond à des expérimentations à forte dose. Cette masse impressionnante de données bat en brèche l’argument qui justifie le maintien d’une DJA à 50 µg/kg/j, argument développé par l’agence européenne de Sécurité Alimentaire (EFSA), repris jusqu’à présent en France par l’AFSSA ainsi que par l’industrie chimique et ses chercheurs. L’argument selon lequel il faut dissocier les études faites à des fins réglementaires (selon les Bonnes Pratiques de Laboratoires ou Good Laboratory Practices) et les études faites à des fins de recherche n’est pas recevable. Plusieurs auteurs ont répondu à cette argument en montrant que les GLP sont des études faites à forte dose avec un protocole datant des années 70, qui s’avère inadapté à mettre en évidence l’impact des perturbateurs endocriniens à faible dose. Les troubles du comportement ne sont pas analysés par exemple. Dans les faits, d’ailleurs, aucune réglementation ne préconise cette distinction et aucune agence au niveau mondial, y compris l’EFSA et l’AFSSA dans leurs évaluations d’autres substances, ne met en avant cet argument.

Par ailleurs, les Bonnes Pratiques en Evaluation des Risques telles que définies par l’Académie des Sciences des Etats Unis, par l’Union Européenne ou par l’Organisation Mondiale de la Santé recommandent de prendre en considération l’ensemble des études et de choisir l’effet critique comme étant celui survenant aux doses les plus faibles.

Elles recommandent ensuite pour définir une Valeur Toxicologique de Référence d’appliquer au minimum un facteur de sécurité de 100 :- 10 pour tenir compte de l’extrapolation animal-homme- 10 pour tenir compte de la variation au sein de l’espèce humaine

Lorsqu’on ne dispose que d’une DMENO (Dose Minimale induisant un Effet Nocif Observé), la règle est d’appliquer un facteur de sécurité supplémentaire de 10.Il existe plusieurs effets critiques possibles. Un choix peut être celui des troubles du comportement. L’effet est en effet clairement démontré chez l’animal et sur plusieurs espèces, et cet impact sanitaire vient d’être démontré chez l’homme : un lien entre l’imprégnation maternelle pendant la grossesse et les troubles du comportement chez l’enfant de 2 ans (Braun).

Une proposition de DJA peut être faite à partir de cet ensemble d’études qui pour la plupart ont utilisé la Dose de 10 µg/kg/j.

Les Bonnes Pratiques en Evaluation des Risques préconisent d’appliquer à cette DMENO un facteur de 1000, ce qui donne une DJA de 10 ng/kg/j, soit 5000 fois plus faible que l’actuelle DJA.

Les sources d’exposition alimentaire actuelles conduisent à un dépassement de cette DJA, ce qui plaide pour élimination du BPA des plastiques alimentaires.

La recommandation de l’Endocrine Society des Etats Unis adoptée lors de son congrès de juin dernier devrait être appliquée au BPA : « Le principe de précaution est un principe clé pour améliorer la santé du système endocrinien et reproductif et devrait être utilisé pour décider des seuils d’exposition et informer le public des risques potentiels des perturbateurs endocriniens ».