FAITS MARQUANTS

A/ Bilan global de la veille effectuée depuis Mai 2009

Nombre d’études chez l’homme et l’animal

Montrant des effets : 150 (95 %)

• Chez l’animal : 96 dont 28 in vivo à une dose < DJA (EFSA)

• Chez l’homme : 54 (Effets sanitaires : 26 ; effets sur cellules in vitro: 28)

Ne montrant pas d’effets : 8

• Chez l’animal : 6

• Chez l’homme : 2

B/ Bilan détaillé de la veille effectuée d’avril à juin 2011

EFFETS CHEZ L’HOMME :

Effet physiopathologiques :

- Le BPA et certains phtalates pourraient jouer un rôle dans le développement de l’athérosclérose.

- L’obésité chez la population adulte américaine est associée avec une exposition au BPA plus élevée.

Effets in vitro :

- Les bisphénols poly-halogénés, ainsi que certains de leurs métabolites, sont des perturbateurs potentiels de l’activité du PPARy.

EFFETS CHEZ L’ANIMAL :

Chez le rat :

- Une exposition à de faibles concentrations de BPA pendant les périodes prénatale et postnatale précoce prédispose au cancer mammaire.

- L’exposition prénatale au BPA modifie l’environnement endocrinien de la glande mammaire ainsi que son processus angiogénique et pourrait expliquer les lésions pré-néoplasiques se développant ultérieurement.

- Le BPA pourrait avoir des effets néfastes sur la spermatogénèse.

- Le BPA agit sur l’axe reproducteur de l’adulte mâle lorsqu’il a été exposé au composé chimique durant la période pré- et postnatale.

- L’exposition périnatale à une faible dose de BPA (50 µg) diminue la tolérance au glucose des sujets à l’âge adulte. Elle prédispose au syndrome métabolique chez ceux qui ont un régime riche en graisses. Ces effets néfastes n’ont pas lieu avec une exposition à des doses plus élevées de BPA.

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FAITS MARQUANTS

Bilan global de la veille effectuée depuis Mai 2009

Nombre d’études chez l’homme et l’animal montrant des effets : 101 (94,40 %)

- Chez l’animal : 65 dont 16 in vivo à une dose < DJA (EFSA)

- Chez l’homme : 36 (Effets sanitaires : 19 ; effets sur cellules in vitro: 17) ne montrant pas d’effets : 6

- Chez l’animal : 5

- Chez l’homme : 1

Bilan détaillé de la veille effectuée d’octobre à décembre 2010

Chez l’homme :

● Une étude montre que les femmes qui ont donné naissance prématurément auraient des concentrations urinaires de bisphénol A (BPA) plus élevées que celles ayant donné naissance après 37 semaines de gestation.

● Confirmation d’un l’impact négatif du bisphénol a sur la reproduction humaine :

→ Altération de la qualité du sperme chez des hommes exposés professionnellement au BPA (Etude dirigée par l’Institut Kaiser Permanente, Californie).

→ Interférence du BPA avec la qualité des ovocytes chez les femmes devant subir une fécondation in vitro. Cette étude vient conforter les résultats de Mok-Lin et al. (diminu tion de la réponse ovarienne associée aux concentrations urinaires de BPA).

Chez l’animal :

● Des concentrations très faibles de bisphénol A sont suffisantes pour perturber l’action des oestrogènes endogènes

● L’exposition au BPA durant les périodes de développement fœtale et périnatale a des effets néfastes sur la reproduction à l’âge adulte et sur le système neuronal.

Exposition :

● Confirmation de l’exposition généralisée et continuelle de la population canadienne.

● Le bisphénol A peut être détecté dans des échantillons de foie fœtal humain dès le troisième mois de la vie du foetus1.

● Imprégnation de plusieurs espèces de poissons comestibles par le bisphénol a en mer méditerranée et donc risque pour le consommateur de développer des pathologies endocriniennes.

● Confirmation de l’imprégnation des aliments en boîte mais aussi frais par le BPA.

● Migration du BPA depuis les obturations dentaires pendant la mastication.

● Confirmation de la pollution des eaux de surface et de certains lacs au BPA (USA) ; A Chypre, le BPA est détecté dans les eaux souterraines ainsi que dans l’eau potable.

● Confirmation de la contamination de l’eau en bouteille par des perturbateurs endocriniens (France, Allemagne et Italie). Du BPA a été détecté dans l’eau en bouteille en Grèce.

Métabolisme :

● Le BPA est facilement absorbé et métabolisé par la peau

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FAITS MARQUANTS

Bilan global de la veille effectuée depuis Mai 2009

Bilan détaillé de la veille effectuée de Juin à Septembre 2010

Chez l’homme :

● Confirmation dans un groupe d’hommes suivis en consultation de fertilité de la baisse de la qualité du sperme en fonction de l’imprégnation en BPA, mais aussi mise en évidence des lésions de l’ADN des spermatozoïdes.

● Interférence du BPA avec l’effet protecteur de l’oestradiol dans le cas de l’ostéoarthrite. Cette donnée vient s’ajouter aux effets perturbateurs du BPA déjà décrits dans d’autres traitements médicaux (Chimiothérapie du cancer du sein et du cancer de la prostate ; Fécondation in vitro).

→ Les professionnels de santé devraient être alertés pour protéger leurs patients en leur faisant faire un bilan BPA avant tout traitement.

Chez l’animal :

● De nouvelles études confirment les effets consécutifs à l’exposition pendant la gestation : troubles du comportement, obésité, troubles de la reproduction et susceptibilité au cancer mammaire. Dans ce dernier cas, l’effet est observé pour une exposition 20 fois plus faible que l’actuelle DJA de l’agence européenne EFSA.

→ Ces résultats invalident la DJA de 50 µg/kg/j de l’agence européenne EFSA

Exposition :

● Plusieurs études évoquent la contamination via les résines dentaires à base de BPA

● Confirmation de la contamination des boîtes de conserve au Canada et en Belgique

● Mise en évidence de la contamination de l’eau de nappe

● Question posée sur la contamination via les papiers thermiques

● Une étude de biomonitoring montre que les femmes les plus imprégnées en BPA sont les caissières et celles consommant des boîtes de conserve 1 fois par jour

● Confirmation de la pertinence du biomonitoring pour évaluer le risque pour la population

→ Nécessité de mieux connaître toutes les sources de BPA via le travail ou la consommation

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RISQUES LIES AU BISPHENOL A :

ARTICLES PARUS EN MARS-AVRIL-MAI 2010

DANS LA LITTERATURE SCIENTIFIQUE (Source Medline)

ANALYSE GÉNÉRALE

Chez l’homme :

● Effet sanitaires :

- Les taux de BPA retrouvés dans le sang des jeunes filles ayant une puberté précoce est plus élevé que celui des jeunes filles ayant une puberté normale. Ces résultats sont également en corrélation avec le volume augmenté de l’utérus et des ovaires.

- L’augmentation du BPA dans les urines est associée à une dégradation de la fonction sexuelle masculine.

- L’étude « Study for Future Families » suggère qu’une exposition à des niveaux environnementaux faibles de BPA pourrait être associée à une réduction modeste des marqueurs de la testostérone libre, mais que les effets sur la fonction reproductrice sont probablement mineurs.

- Le Bisphenol A diglycidyl ether (BADGE), composant des résines époxy utilisées pour l’enrobage à l’intérieur des boîtes de conserves, inverserait l’effet protecteur de la pioglitazone utilisée dans le traitement de la maladie de Huntington.

- Une évaluation des études récentes suggère que les preuves des effets délétères de l’exposition de l’homme au BPA sont incomplètes, mais suffisantes pour suggérer que la limitation de l’exposition est justifiée, notamment pour les enfants et les femmes enceintes.

● Effets sur les cellules

- Le Bisphenol A (BPA) affecte la production et la sécrétion d’adiponectine.

- Transfert placentaire : 2 études montrent qu’il existe une exposition fœtale au BPA à travers l’échange placentaire entraînant des conséquences potentiellement néfastes pour le développement du placenta et du fœtus.

- Le BPA peut modifier l’expression des gènes des miARN dans les cellules placentaires, un mode potentiellement nouveau de toxicité du BPA. D’autres études démontrent que le BPA est capable de perturber de manière non-génomique l’activité des canaux potassiques des cellules musculaires lisses.

Chez l’animal :

● Chez le rat :

- L’exposition à de fortes doses de BPA induit des modifications du système de reproduction et du système endocrinien avec développement du Syndrome des ovaires polykystiques.

- Le BPA agit sur le développement des neurones hypothalamiques, perturbant la différenciation sexuelle des rongeurs.

- Le BPA associé à la génistéine –que l’on trouve dans le soja– provoque des malformations et anomalies du système nerveux central chez les embryons. Les femmes enceintes devraient donc éviter les compléments de soja afin d’éviter toute synergie avec le BPA.

- Une nouvelle étude montre que le BPA provoque des modifications protéomiques de la glande mammaire. Ces résultats permettront de mieux appréhender la façon dont la glande se cancérise.

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Ce 5e bulletin de veille met en évidence 4 études complémentaires sur les troubles du comportement, la confirmation de la contamination au bisphénol A via les biberons, le lait maternel et donc d’autres supports alimentaires type canettes et boites de conserve. A noter également l’étude de Melzer qui met en avant un accroissement de la propension aux maladies coronariennes suite à exposition au BPA.

RISQUES LIES AU BISPHENOL A :

ARTICLES PARUS EN JANVIER-FEVRIER 2010

DANS LA LITTERATURE SCIENTIFIQUE (Source Medline)

ANALYSE GÉNÉRALE

Effets chez l’homme :

● Effets sanitaires : Confirmation sur un échantillon de population adulte représentatif de la population américaine recruté dans le grand programme de surveillance biologique NHANES d’un lien entre les niveaux d’imprégnation élevés en BPA et la survenue de maladies coronariennes et, dans une moindre mesure, de diabète.

● Effets sur cellules : Confirmation de la diminution par le BPA de l’efficacité des traitements de chimiothérapie et mise en évidence d’un impact sur un mécanisme de défense sur la génération de vaisseaux sanguins (mécanisme impliqué dans la croissance des cellules cancéreuses).

Effets chez l’animal :

● Troubles du comportement : nouvelles études chez les animaux traités au stade fœtal et pendant la lactation :

- Rats : à 40 µg/kg/j : les femelles ont une perturbation du comportement de type anxieux. Chez les 2 sexes, diminution de la capacité de reconnaissance spatiale).

- Aucun effet observé chez des rats de souche SD, mais cette souche est peu sensible aux oestrogènes (voir ci-dessous)

- Souris :

1) effets anxiolytiques et déficits cognitifs à des doses de l’ordre de la DJA

2) atteinte de mémoire spatiale, mémoire d’évitement à des doses > DJA

3) Stimulation de la différenciation neuronale à des doses > DJA)

● Action sur le système reproducteur mâle chez le rat (diminution des cellules de Leydig) et atteinte de l’hypophyse (mais à dose élevée de 20 à 200 mg/kg/j)

● Effets sur le porc (sur les cellules de la granulosa) et le mouton (baisse du poids à la naissance)Ø Effets chez les batraciens : perturbation des hormones thyroïdiennes, impliquées dans la métamorphose. Ce système étant conservé chez les vertébrés, ces résultats peuvent avoir des implications pour l’espèce humaine.

Exposition :

● Lait maternel : confirmation de la présence de BPA (chez la femme et chez la rate)

● Eau : Mise en évidence dans le Danube et ses affluents ; explication possible : le traitement en station est peu efficace (22%) en comparaison d’autres perturbateurs endocriniens (99% DEHP )

● 4 études sur les sources de contamination : confirmation d’une migration lors du chauffage au micro-onde, très supérieure à la dose générée par un chauffage à l’eau bouillante ; présence dans les boîtes de conserve (exposition prédominante pour les adultes et les adolescents ; Dose Maximum 1,5 µg/kg/j), les biberons (Moyenne à 0,8 µg/kg/j) et les produits liquides pour nourrissons (Maximum à 22 µg/kg/j). Ces contaminations induisent des doses inférieures à la DJA actuelle (50 µg/kg/j), mais très supérieures à la DJA qui devrait être calculée selon les règles de bonne pratique (au minimum 5 ng/kg/j par rapport aux troubles du comportement). Par ex pour les formules pour nourrissons, le ratio maximal est de 4400.

Déontologie :

● Débat contradictoire à propos de l’étude de Ryan (Etude citée dans le bulletin d’Octobre-Novembre et publiée en version papier en Mars ; voir abstract ci-dessous). Ryan ne met en évidence aucun impact à faible dose du BPA chez le rat en comparaison de l’éthinyl oestradiol, hormone de synthèse utilisée dans les contraceptifs. Sharpe considère en conséquence que l’étude de Ryan devrait clore le débat sur les risques liés au BPA. A l’inverse, Vom Saal critique la méthodologie suivie qui a consisté à utiliser une souche de rat peu sensible aux estrogènes (Souche Long Evans). En effet, la dose la plus faible induisant un effet chez le rat se situe entre 5 et 50 µg/kg/j, or la dose utilisée dans les contraceptifs humains est < 0,5 µg/kg/j. Il n’y a donc pas d’effet sur cette souche de rat à une dose qui induit une stérilité temporaire chez 99 ,7% des femmes. Pour que la comparaison ait un sens, il aurait donc fallu tester une dose de BPA au minimum de 500 µg/kg/j, ce qui n’a pas été le cas. Les auteurs considèrent que l’étude de Ryan n’a pas respecté les recommandations du National Toxicology Program considérant que les études sur les faibles doses de perturbateurs endocriniens utilisent des contrôles positifs ou des doses appropriées.

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Le RES continue d’effectuer une veille scientifique à partir de la base de données Medline et de l’adresser tous les 2 mois au directeur de l’AFSSA, ainsi qu’à Roselyne Bachelot et à Chantal Jouanno.

En 8 mois, ce sont 49 études qui ont été publiées, qui pour la très grande majorité confortent la nécessité de revoir la Dose Journalière Admissible (DJA) du BPA.

Fait nouveau, les études chez l’homme commencent à paraître, dans lesquelles on retrouve les effets qui étaient déjà mis en évidence chez l’animal (notamment, troubles du comportement chez l’enfant de 2 ans liés à l’imprégnation maternelle).

RISQUES LIES AU BISPHENOL A :

ARTICLES PARUS EN NOVEMBRE 2009

DANS LA LITTERATURE SCIENTIFIQUE (Source Medline)

ANALYSE GÉNÉRALE

Effets chez l’homme :

Une étude en milieu professionnel réalisée en Chine montre un impact sur la sexualité proportionnel au niveau d’exposition en BPA. L’imprégnation des ouvriers est en moyenne 50 fois plus élevée que chez les non-exposés, représentatifs de la population générale. Ce type d’effet avait été mis en évidence chez le rat consécutivement à une exposition périnatale à une dose inférieure à la DJA européenne (Etude Farabollini, EHP, juin 2002).Des essais sur cellules mammaires humaines montrent que le BPA est capable d’induire une transformation néoplasique de ces cellules.

Effets chez l’animal :

Absence d’effets observés chez le rat femelle de souche LE exposé pendant la période périnatale (du 7ème jour de gestation au 18ème jour après la naissance) à des doses de 2, 20 et 200 µg/kg/j. En comparaison des impacts observés par l’éthinyl oestradiol, hormone synthétique. Ces résultats vont à l’encontre de la très grande majorité des résultats publiés. Est-ce due à la souche de rat qui est rarement utilisée dans ces études ? Etude menée chez un arthropode. Des effets sur la reproduction sont observés, ceux-ci étant plus forts à faible dose qu’à forte dose (phénomène observé aussi chez les vertébrés), notamment via une exposition via l’eau de boisson à 1µg/l soit une concentration susceptible d’être rencontrée dans l’environnement. L’impact sur l’écosystème de la pollution de l’eau par le BPA peut être plus large que celui sur les vertébrés. Impact sur un système protéique impliqué dans le développement et la fonction reproductive.Sur modèles cellulaires, le BPA stimule la croissance des adipocytes via le récepteur des glucocortocoïdes.

Métabolisme :

Des médicaments courants peuvent inhiber la glucuronidation du BPA chez le rat (> 50 % pour aspirine), carbamazépine (antiépileptique), naproxène et acide méfénamique) (2 Anti-inflammatoires non stéroïdiens, AINS). Cette observation est importante, car le composé glucuroné du BPA n’est pas un PE lui-même et l’action de perturbation endocrinienne du BPA est liée au BPA libre. Des personnes sous traitement peuvent donc être plus sensibles à la toxicité du BPA.

Evaluation des Risques :

Analyse des différences du point de vue réglementation du BPA liées à l’évaluation des effets des faibles doses.Discussion sur le changement de stratégie, au-delà de la question du BPA, en matière de politique de prévention des substances chimiques. Réponse de la chercheure de l’industrie chimique, auteure des études servant de base à la réglementation américaine (et aussi européenne) aux critiques dont ses études font l’objet. Son argument est que les GLP sont à destination réglementaire et que les autres études étant à visée de recherche, leurs résultats ne sont pas extrapolables à l’homme. Ce point de vue est appuyé par une lettre à l’éditeur de 5 responsables de l’industrie américaine. Le compte-rendu du séminaire de l’Agence de l’Environnement allemande contient plusieurs affirmations qui vont à l’encontre de la position jusqu’à présent retenue en Allemagne et par l’agence européenne de sécurité alimentaire :- toutes les sources d’exposition ne sont pas connues et des populations sont plus à risque (nourrissons, enfants, et personnes hospitalisées)- la preuve n’est pas apportée que les rongeurs ont une dose interne plus élevée que les hommes et en conséquence, les rongeurs sont un modèle valide pour évaluer les risques pour l’homme.

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Cette étude a porté sur un échantillon de population représentative de la population américaine entre 18 et 74 ans en 2005-2006.

Elle fait suite à une étude publiée précédemment en 2008 et portant sur le même type d’échantillon de population en 2003/2004 (Lang et al).

Comme en 2008, l’étude trouve une corrélation entre l’imprégnation et les maladies coronariennes, et dans une moindre mesure le diabète. Le niveau d’imprégnation est cependant en baisse.

Le mécanisme n’est pas clairement compris.

Cette étude vient compléter le spectre déjà très large des effets imputables au BPA tel qu’il peut être déduit de l’expérimentation animale et, de plus en plus, des enquêtes épidémiologiques. L’effet peut être pathologique ou se traduire par une baisse de l’efficacité des traitements médicaux.

Le dernier exemple en date met en évidence une baisse de l’efficacité de la fécondation in vitro chez les femmes les plus imprégnées en BPA

→ Voir les bulletins de veille scientifique publiés par le RES depuis Mai 2009 : n°1, n°2, n°3 et n°4.

Toutes ces données plaident pour une révision urgente de la DJA du BPA et son interdiction dans les plastiques alimentaires, comme le demande le RES.

Faisant suite aux bulletins précédents en date du 9 juillet et du 1er octobre dernier, voici le 3e bulletin de veille, adressé aux représentants de nos institutions, qui présente une analyse des dernières publications sur les risques liés au Bisphénol A.

Ces nouveaux éléments comportent notamment la 1e étude montrant des troubles du comportement chez l’enfant de 2 ans liés à l’exposition maternelle pendant la grossesse (Réf Braun) et 2 études chez le rat confirmant un effet transgénérationnel sur la reproduction des mâles de 3 générations successives suite à une exposition maternelle 40 fois plus faible que l’actuelle Dose Journalière Admissible (DJA) (Réf: Salian).

Toutes ces données plaident pour une réévaluation d’urgence des risques liés au BPA et notamment la révision de la DJA.

RISQUES LIES AU BISPHENOL A (BPA):

ARTICLES PARUS EN SEPTEMBRE-OCTOBRE 2009

DANS LA LITTERATURE SCIENTIFIQUE (Source Medline)

ANALYSE GÉNÉRALE

Effets chez l’homme :

Une étude importante en population générale montre que l’exposition pendant la grossesse induit des troubles du comportement chez l’enfant de 2 ans. Cette étude est cohérente avec les résultats issus de l’expérimentation animale (rongeur et singe) qui ont montré ce type d’effets dans environ une trentaine d’études, pour la quasi-totalité à des doses inférieures à la DJA européenne.

3 études menées sur cellules humaines à des doses correspondant aux doses d’imprégnation de la population humaine confirment :

- un risque potentiel pour l’issue de la grossesse (via la granulosa, enveloppe protectrice de l’œuf, et le placenta)

- une perte de chance en cas de traitement de tumeurs mammaires par le cisplatine, médicament usuel en chimiothérapie. La question vaut aussi pour les autres utilisations de ce médicament sur d’autres tumeurs.

Effets chez l’animal :

L’étude la plus significatrice est celle menée sur le rat sur plusieurs générations. L’exposition de l’arrière-grand-mère induit une baisse de la fertilité et de la spermatogénèse chez ses fils, petit-fils et arrière-petit-fils. C’est une confirmation de l’effet transgénérationnel.

Cet effet survient à des doses correspondant au 20e et au 40e de la DJA européenne, ce qui montre que celle-ci doit être révisée d’urgence.

Une étude confirme l’induction d’obésité et une autre met en évidence un effet d’asthme peu décrit à ce jour.

Exposition :

Confirmation du passage du BPA dans le biberon, l’effet étant plus marqué selon la température de chauffage.

Confirmation de la pollution de l’eau par le BPA, en présence d’autres perturbateurs endocriniens. Le BPA apparaît moins toxique pour l’écosystème que les alkylphénols.

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Suite au 1e bulletin de veille sur le Bisphénol A (BPA), le Réseau Environnement Santé souhaite à nouveau interpeller les pouvoirs publics sur la toxicité du BPA et également du PFOA.

Le bulletin de veille commun à l’attention de la Ministre de la Santé et du Directeur de l’AFSSA fait un état des lieux des dernières études sur le BPA et le PFOA.

→ Lire le bulletin de veille adressé début octobre à Madame Bachelot, Ministre de la Santé et à Monsieur Mortureux, nouveau Directeur de l’AFSSA.

La présence de Bisphenol A dans le matériel de chimiothérapie est un problème de santé publique majeur.

Ce perturbateur endocrinien repéré par l’équipe américaine d’Elisabeth W. LaPensée dans le matériel médical est susceptible d’affecter fortement l’efficacité de la thérapie des malades.

Lire l’article en anglais